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Enfin ! Une explication aux manifestations respiratoires du syndrome de Job.

Par le Pr. Louis Jean COUDERC
Zhang Y. et al .  J. Allergy Clin Immunol. 2023 Jan 10:S0091-6749(23)00007-6. doi: 10.1016/j.jaci.2022.12.821

Le syndrome de Job est un syndrome hyper-IgE autosomique dominant. Il associe des manifestations infectieuses, cutanées (notamment staphylococcique ayant conduit à son nom par référence au personnage biblique qui avait des bubons) et respiratoires, et non-infectieuses variées : morphologiques (cyphoscoliose, persistance des dents de lait) et vasculaires (anévrysmes). Les complications respiratoires sont la principale cause de mortalité et de morbidité. Bien que le syndrome de Job soit décrit depuis 50 ans, le  mécanisme des atteintes respiratoires n’est pas  déterminé : longtemps considérées comme secondaires à un déficit immunitaire notamment une absence de différentiation Th17 et un défaut de réponses aux stimulations cytokiniques, cette hypothèse a été remise en cause par l’absence d’amélioration après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Ceci a suggéré la recherche d’éventuelles anomalies au niveau des cellules épithéliales respiratoires.

Les laboratoires du Massachusetts General Hospital de Boston, en coopération avec des équipes françaises de Strasbourg, Necker et Foch, ont ainsi étudié  des lignées de cellules épithéliales issues de sujets sains knockoutées avec des lentivirus pour les principales mutations de STAT3 observées lors du syndrome de Job, puis des prélèvements d’un malade avec un syndrome de Job ayant eu une lobectomie pour des infections localisées récidivantes , et enfin  des prélèvements murins.

Ces expériences révèlent que les mutations de STAT3 entrainent :

  • une diminution de phosphorylation de STAT3, de translocation au niveau du noyau et de transcription conduisant à une instabilité de STAT3 dans les cellules basales des voies aériennes.
  • une diminution du nombre de cellules ciliées et une augmentation des cellules sécrétrices de mucus, conduisant à une mauvaise coordination des mouvements ciliaires. Ceci entraine une diminution de l’activité antibactérienne dont témoigne une augmentation de l’adhérence de souches de Pseudomonas aeruginosa.
  • une diminution de la réponse cytokinique après infection expérimentale à Pseudomonas aeruginosa.

Des résultats similaires sont retrouvés à partir des prélèvements issus de la malade ayant un syndrome de Job où il apparait que la migration des neutrophiles à travers l’épithélium respiratoire est mal coordonnée après une infection. Les expériences menées à partir des prélèvements murins retrouvent des résultats similaires.

En conclusion, ces travaux démontrent l’importance des altérations fonctionnelles des cellules respiratoires induites par les mutations de STAT3 dans ces cellules. Il faut noter une similitude avec celles de la mucoviscidose. Des traitements inhalés par des agoniste de STAT3 pourraient améliorer les capacités fonctionnelles de ces cellules respiratoires et constituer une nouvelle approche thérapeutique.

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