Premières causes monogéniques d’allergies : mutations gain de fonction de STAT6

Par le Dr. Nizar MAHLAOUI

Les maladies atopiques et allergiques sont de plus en plus fréquentes dans le monde industrialisé. Il n’y avait pas, jusqu’à récemment, de mutations germinales identifiées pour expliquer ce tableau chez les patients sévères ou réfractaires aux traitements ou chroniques.

Ces derniers mois ont paru plusieurs articles décrivant pour la première fois une cause génétique associée à des manifestations allergiques sévères apparaissant précocement dans la vie (‘severe early onset allergic diseases’). 

Il s’agit de mutations hétérozygotes dans le gène codant pour le facteur de transcription STAT6, qui joue un rôle important dans les voies de signalisation des interleukines 4 et 13, et entraînant un gain de fonction de gène.

Il y a aujourd’hui plus de 13 familles publiées, ce qui en constitue la première cause monogénique d’allergies primitives (‘primary atopic disorders’).

Le tableau clinique et biologique comprend :

Des manifestations atopiques et allergiques :

• Eczéma atopique très précoce, sévère et réfractaire aux thérapeutiques
• Allergies alimentaires et/ou médicamenteuses diverses
• Asthme
• Anaphylaxie sévère et récurrente
• Hyperéosinophilie
• Élévation des concentrations plasmatiques d’IgE totales

Des manifestations autres :

• Anomalies gastro-intestinales (3/4 ayant une inflammation sévère du tractus digestive avec infiltrat d’éosinophiles, plus rarement diarrhées ou entéropathie avec pertes protéiques)
• Infections modérées ± récurrentes de la peau ou des voies respiratoires (50 % des patients)
• Anomalies osseuses (ressemblant à celles observées dans les mutations perte de fonction de STAT3) : ostéoporose, fractures pathologiques, hyperlaxité ligamentaire et anomalies du tissu conjonctif, touchant notamment les vaisseaux sanguins.

Anomalies associées :

• Retard de croissance et petite taille (40 %).
• Un patient a développé un syndrome lymphoprolifératif bénin et un autre a développé des lymphomes B récurrents (des mutations activatrices de STAT6 — somatiques celles-ci — ont été associées aux lymphomes folliculaires et autres pathologies onco-hématologiques liées aux lymphocytes B). 

Sur le plan thérapeutique, une biothérapie ciblée telle que le dupilumab, qui est un anticorps monoclonal ciblant IL4RA, le récepteur en amont de STAT6, a montré dans quelques cas rapportés une efficacité notable. 

De manière remarquable, les anomalies dysimmunitaires suivantes ne se voient pas chez ces patients (contrairement aux patients avec mutation de STAT3) :

• Auto-immunité d’organes
• Cytopénies auto-immunes
• Candidose cutanéo-muqueuse chronique
• Infections fongiques ou mycobactériennes
• Hypogammaglobulinémie

Pour s’aider à se repérer dans la pratique clinique, les différents auteurs proposent les signes d’alerte suivants pour évoquer une atteinte de STAT6 et devant faire procéder à une analyse génétique :

• Maladie allergique précoce, multisystème, réfractaire aux thérapies habituelles
• Atteinte inflammatoire cutanée avec épaississement suggérant une atteinte infiltrante du derme
• Maladie digestive à éosinophile sévère
• Atteintes syndromiques (telles que petite taille, pathologie du tissu conjonctif de soutien, atteinte osseuse ou vasculaires).

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